St. Jude儿童研究医院的科学家们发现了一种酶可以阻止，或甚至有可能逆转阿尔茨海默氏症小鼠大脑中的有毒蛋白片段：斑块（plaque）累积。这项研究发表在近期的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。
采用基因治疗提高小鼠学习和记忆相关大脑区域的神经氨酸酶1（neuraminidase 1 ,NEU1）活性，可导致斑块大幅度减少。
阿尔茨海默氏症，又称作为老年痴呆症，是一种可引起记忆、思维和行为问题的神经退行性疾病。当前有500多万美国人受累于这一疾病。随着人口老龄化这一数字预计还会增长。斑块累积于阿尔茨海默氏症患者大脑神经元之间，是该疾病的一种标志。新研究结果给人们带来了希望，这种酶有可能促成新的阿尔茨海默氏症诊断和治疗方法。
研究的通讯作者、St. Jude儿童研究医院遗传学部成员Alessandra d'Azzo博士说：“这些研究结果表明， NEU1活性下调以及量减少或许促进了某些患者形成阿尔茨海默氏症或相似的神经退行性疾病。我们正在解答的问题是，是否存在一个时间窗，可在此时利用这种酶来阻止或甚至逆转这一疾病。”
NEU1属于细胞中一个酶家族，该酶家族的功能是负责分解和回收不必要的蛋白质和其他元件。这项工作是在称作为溶酶体的细胞结构中完成。
在一种称之为唾液酸贮积症（sialidosis）的罕见遗传疾病中该酶缺失或减少。这是第一项研究报告将NEU1与阿尔茨海默氏症一类的年龄相关神经退行性疾病联系起来。与加州大学戴维斯分校合作，D'Azzo和同事们开始着手检测了不同疾病阶段阿尔茨海默氏症患者脑组织中的NEU1水平。
长期以来D'Azzo对于唾液酸贮积症和相关疾病溶酶体贮积症抱有研究兴趣，促成了这一研究发现。新研究结果揭示了构成阿尔茨海默氏症斑块的蛋白质片段在神经元外沉积的机制，以及NEU1缺失有可能是如何推动疾病进程和扩展的。
研究人员针对d'Azzo实验室开发的NEU1基因缺失小鼠开展了这项研究。揭示了NEU1活性丧失与溶酶体中淀粉样前体蛋白（APP）累积有关，他们确定了APP是NEU1的一个天然靶标。错误的加工使得APP被分解为毒性肽，后者形成了阿尔茨海默氏症斑块。这些蛋白质片段中包括有Aβ-42，研究人员怀疑它在阿尔茨海默氏症疾病进程中发挥了重要作用。
研究人员发现不仅有APP在缺失NEU1的小鼠溶酶体中累积，还找到了证据证实这种累积促进了Aβ-42和其他与阿尔茨海默氏症相关的毒性肽产生。研究人员在缺失NEU1的小鼠脑脊髓液和海马中检测到Aβ-42，而在具有功能NEU1基因的小鼠中则没有检测到。海马在学习和记忆中起至关重要的作用，是阿尔茨海默氏症早期损伤的大脑区域。
在以往的研究中，d'Azzo实验室发现NEU1引导了一个称作为溶酶体胞吐（lysosomal exocytosis）的过程。细胞利用这一过程来修复细胞外膜，选择性地排出溶酶体中的物质。研究人员报告称利用培养的神经细胞，证实NEU1缺失伴有LAMP1蛋白增多。LAMP1是溶酶体胞吐的一个重要调控因子。LAMP1水平增高会引起神经细胞发生过度溶酶体胞吐，导致神经元增加释放阿尔茨海默氏症相关的肽类。
NEU1缺失也加速了模拟人类早发性阿尔茨海默氏症的小鼠的疾病进程。没有这种酶，APP和构成斑块的蛋白质片段均以更快的速度在这些小鼠中累积。
d'Azzo研究小组报告说，在数周时间内采用基因治疗提高NEU1活性，治疗小鼠海马中的斑块显著减少。科学家们采用了一种改良的感冒病毒作为载体来将NEU1和PPCA基因传送至小鼠脑细胞。PPCA蛋白是NEU1正确发挥功能的必要条件。这一基因治疗载体由St. Jude儿童研究医院开发。
“这些结果表明，NEU1缺陷不仅是形成阿尔茨海默氏症的一个风险因子，还可以利用这种酶来减慢或甚至是逆转疾病的进程，”d'Azzo说。
